编者按：首先感谢参与年度“例例精彩”mCRC精准治疗病例大赛的各位医生，感谢他们带来的精彩病例。我们将在“聚焦oncology”平台陆续发布例例精彩的精选病例以及专家点评，供各位同行交流分享诊疗心得。
本期病例提供者：李土华单位：医院肿瘤三区
李土华，副主任医师，硕士医院肿瘤三区专业特长：消化系统肿瘤的诊治学术任职：中华结直肠癌MDT联盟湛江分会委员粤西消化道肿瘤协会委员湛江市医学会结直肠癌委员会委员病例详情↓↓↓
病史
患者郑**，女性，58岁。-04-26因“大便性质改变伴便秘1年余”入住我院胃肠外科。
既往病史：平素体健，否认“肝炎、肺结核”等传染病病史。否认高血压、糖尿病、冠心病、肾病等病史。专科检查：全身浅表淋巴结无肿大。皮肤巩膜无黄染。腹平坦，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，腹部无包块．肝脏肋下未触及，肝颈静脉回流征阴性，脾脏肋下未触及，移动性浊音阴性，肠呜音约4次/分。直肠指检：距肛门7cm可触及肿物，占据1/2管壁，质稍硬，指套退出无血染。入院辅助检查（基线检查）：血常规及生化常规未见明显异常。肿瘤标志物：-04-27糖类抗原测定CA-正常。糖类抗原测定cA19-9（化学发光法）正常，癌胚抗原CEA8.8ng/ml（轻度升高）。入院前门诊电子结肠镜检查：距离肛门约8cm直肠可见一肿物，约占据超过1/2肠腔，表面凹凸不平结节状，边界不清，肠镜可以通过。肠镜活检病理：直肠中分化腺癌。-04-27胸片检查结果：双肺纹理增粗。-4-28CT示：1、骶前区直肠管壁稍增厚，轻度强化，管腔轻度狭窄，考虑直肠癌可能，请结合肠镜检查。2、腹腔肠系膜见淋巴结影，未除外转移。、肝脏大小、形态未见异常，肝内见多个大小不一的稍低密度影，增强扫描，轻度强化，呈“靶征”，较大者大小约2.6cm*1.9cm（肝右后叶上段）。肝脏表面光整，肝比例正常，肝门结构情晰，肝内外胆管无扩张，胆囊充盈，壁不厚，周围脂肪间隙清晰。脾脏大小、形态和密度未见异常，胰腺大小、形态及密度未见异常，胰腺管无扩张，周围脂肪间隙清晰。4、右肾小囊肿．5、宫颈较饱满，请结合MRI扫描。-04-29MRI示：直肠中上段（最下缘距肛缘约8cm）不均匀增厚，最厚处约1.0cm，累及长度约5.0cm，相应肠腔狭窄，T1WI及T2WI呈等信号影，DWI呈明显高信号，增强扫描不均匀明显强化，邻近直肠-子宫脂肪间隙尚存在，直肠系膜筋膜及腹膜反折未见受累。病灶周围（直肠系膜内）见数个小淋巴结，DWI呈高信号，明显强化，较大者短径约0.5cm。双侧腹股沟见少量小淋巴结，最大短径约0.6cm。
第一次MDT讨论
初步诊断：中位直肠中分化腺癌肝转移（cTbN1M1a,Iva期）。
问题1：肝转移病灶（5个）是否初始可切除？肝胆外科：患者肝转移病灶一共5个，分布于肝左叶、右叶、方叶，具体累及的肝段为S7、S8、S4及S。转移瘤直径均小于cm。根据《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南V》的推荐。该患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。结直肠癌原发灶能够根治性切除；而且根据该患者的病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，可以保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积预计可以大于0%~50%。而肝转移灶的大小?数目?部位?分布等并不是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素?因此，该患者肝转移病灶评估为初始可切除。必要时可以联合射频消融使病灶彻底毁损，使患者有机会达到NED状态。问题2：直肠癌原发病灶的评估和治疗决策？
胃肠外科：患者直肠病灶距离肛门缘距离8cm,MRI影像分期cTN1,CRM阴性，EMVI阴性，侧方淋巴结阴性。手术技术上可以做到TME切除。可以考虑直接手术治疗。肿瘤放疗科：患者直肠病灶距离肛门缘距离8cm,影像分期cTN1,CRM阴性，EMVI阴性，侧方淋巴结阴性。按照5年ESMO直肠癌风险分层为中度危险组，治疗选择可以考虑直接手术或者行术前放化疗。如果手术上不能做到TME手术，可以先行术前放化疗治疗。放疗的模式可以是5*5的短程放疗或者长疗程同步放化疗。问题：直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除还是二期分阶段切除？
胃肠外科：同期切除的优势有：一次切除原发灶及肝转移灶，减少患者的心理负担，减轻患者的经济压力，同时可以缩短住院时间。但是并不是所有的结直肠癌同时性肝转移患者都适合行同期切除。
结直肠癌同时性肝转移诊疗策略（国际多学科专家共识.5），该共识推荐以下患者不进行同期切除：（1）中低位直肠癌；（2）原发灶位于结肠及上段直肠者，需要行复杂手术方可切除肿瘤，或高危患者；（）需行大范围肝切除（≥个肝段）。因此，该患者不适合同期手术切除。可以先切除原发病灶，二期切除肝转移病灶。
肝胆外科：先切除肝转移灶?再切除结直肠原发灶的“肝优先模式”也已开展应用,其手术的并发症?死亡率和5年生存率均与传统模式的二期分阶段切除相同（b类证据,B级推荐）?因此，也可以考虑先切除肝转移病灶。
肝胆外科：根据5年国际多学科专家共识的推荐。对于原发灶没有症状，尤其是对于需要新辅助放疗的直肠癌，可以采用肝脏优先的手术方式（颠倒方式）。如果直肠癌需要新辅助放疗，同时肝转移需要新辅助化疗，则推荐采取短程放疗（5×5）后化疗的方式。
问题4是否需要新辅助化疗？以及新辅助化疗方案的选择？
肿瘤内科：从患者全程管理的角度，治疗需要兼顾全身治疗和局部治疗。5年ESMO指南推荐可切除的肝转移患者治疗前进行复发风险评分（CRS评分）。该患者原发病灶淋巴结阳性，肝转移病灶数量为5个，为同时性肝转移，所以直肠癌肝转移手术后复发风险评分（CRS评分）为分，属于复发高危组。患者在切除肝转移病灶之前需要行新辅助化疗。
新辅助化疗提供了“窗口期”,观察有无新的无法切除的转移灶的出现,减少没有必要的手术;此外，新辅助治疗可增加R0手术的机会,增加术后残余肝脏的体积。
肿瘤复发临床风险评分（CRS）
该患者肠镜及MRI提示肿瘤位于中高位，手术能够达到TME切除。患者肿瘤较大，伴有便秘症状，为预防新辅助化疗期间可能出现的原发灶并发症，推荐分二期手术，先切除原发病灶，再行2-个月的新辅助化疗，然后再行肝转移瘤手术治疗。
5年ESMO指南推荐FOLFOX是围手术期标准的新辅助化疗方案。
MDT讨论结论：-治疗目标NED。-治疗顺序：先切除原发病灶，再行2-个月的新辅助化疗，然后再行肝转移瘤手术治疗。
治疗经过
-05-04在腹腔镜下行直肠癌根治术。术中探查肝脏表面光滑，表面未发现明显转移结节．原发灶位于腹膜返折上约1cm。直径约.5*6cm。穿透浆膜。
术后病理结果：1.中分化腺癌，肿瘤浸润至肠壁浆膜层；2．肠两切端未见癌；．肠系膜淋巴结见癌转移（2/10);4.送检（第1组）淋巴结未见癌转移（0/8)，另可见多个癌结节；5．送检（第2组、肠系膜动脉根部）淋巴结来见癌转移（0/5、0/8)．免疫组化结果：a蜡块,,CEA(+）、CDX-2（-）、MLH-1（-）、Ki-67约（0-70%）。分子病理检查结果：KRAS野生型、NRAS野生型、BRAF野生型、Her-2基因检查结果为阴性。MSI检测结果为高度不稳定。术后20天到肿瘤科住院。-05-2：CA42.U/ml;CA19-9:56.92U/ml。胸腹部＋盆腔CT:1、左下腹壁见手术疤痕，直肠区见金属线吻合，原增厚的肠管已切除，呈术后改变，现盆腔内未见肿物．2、盆腔内未见肿大淋巴结及腹水征，子宫、膀胱未见异常；骨盆骨质结构来见异常．、肝内多发低密度结节，大小、数量及密度均与前片相仿，仍考虑为肝内转移瘤．4、左侧’肾上腺结节状增大，未除外转移灶．5、脾、胰及双肾未见异常．余所见与前片相仿．双肺散在多发小结节状影，不除外转移，建议随访复查。-05-26PET/CT检查示：肝内多发转移瘤，双肺多发性良性小结节。左肾上腺良性增生。第二次MDT讨论
问题1：双肺结节是否转移瘤？
放射科：患者增强CT扫描显示双肺多发小结节，直径均不超过5mm。虽然PET/CT提示双肺结节代谢无增高。由于PET/CT空间分辨率及容积效应等因素限制，对一个接近成像系统空间分辨率大小的热病灶（5mm），其图像上测得的示踪剂浓度值可下降到病灶真实浓度值的10%。一般对于＜7mm的肺结节检测，常可出现假阴性结果。如果病灶≥1cm，诊断的敏感性和特异性会明显提高。因此目前不能除外是转移的可能。
肿瘤内科：患者为中高位直肠癌，合并肝转移，术前CEA升高，这些因素均为肺转移的高危因素。而且CT提示肺部结节多发，因此，临床诊断肺转移可能性大。
临床诊断：1.中段直肠中分化腺癌肝、肺多发转移（pT4aN1M1b,IVb期，KRAS野生型、NRAS野生型、BRAF野生型、Her-2阴性。MSI-H）；2.左肾上腺良性增生。
问题2：肝多发转移瘤（5个病灶）合并肺多发转移瘤（5个小结节病灶），能否手术切除？手术切除能否获益？胸外科：该患者肺转移病灶分布在双肺，累及多个肺叶，但是病灶不大，肺切除后不影响肺功能，可以采用胸腔镜手术（VATS）治疗，患者创伤少，恢复快。
患者直肠原发病灶已经达到R0切除，在肝转移病灶能够达到R0切除的情况下，肺转移病灶切除患者也是可以获益的。
结直肠癌肝转移合并可切除肺转移的治疗
年日本学者发表了一项回顾性研究。研究共纳入了0例CRLM合并肺转移行手术治疗的患者。切除标准：除了肝肺转移外没有其他器官转移，技术上均可切除，此外肝肺储备功能可以耐受手术。肝转移灶平均数目2.1(范围2-12)个，最大直径.2（范围0.-9）cm，平均术前CEA19.9(范围0.8-68.5ng/ml)。肺转移灶平均数目1.8（范围1-5）个，最大直径2.2（范围0.7-6.7）cm。与现代观念不符合的是，所有患者均只进行了手术切除，未进行辅助化疗。生存分析显示，CRLM合并肺转移行手术治疗5年生存率58%，9个病人生存超过了5年。
年西班牙学者进行了一项回顾性研究。研究共纳入该中心年至0年19例CRLM手术患者，其中44例进行了联合肺转移的切除。手术由多学科团队讨论后决定。这44例患者中21例为同时性的肝肺转移。肺转移灶的手术根据肿瘤的数目、位置、大小而决定。肝转移灶中位数目4(范围1-14)个，中位直径（范围1.-8）cm。肺转移灶中位数目（范围1-7）个，中位直径2（范围0.6-7）cm。其中6个患者进行了1次肺切除，7个患者进行了2次肺切除，1例患者进行了次肺切除术.生存分析结果显示：肺转移术后1年生存率9%，年生存率81%，5年生存率64%；中位DFS15(范围,0–66)个月。
对既往的文献进行荟萃分析的结果显示，CRLM合并肺转移手术后，5年生存率在15%-70%左右。（BJS5;:–）
问题：新辅助化疗方案选择？肿瘤内科：患者为初始可切除肝肺多发转移，CRS评分分，需要进行新辅助化疗。治疗目标是NED，争取达到治愈。
FOLFOXorFOLFIRI?
在两药化疗方案选择方面，目前认为奥沙利铂好还是伊立替康两者是在疗效方面等效的。在毒性方面，奥沙利铂更多的导致的肝血窦扩张，伊立替康更多的导致脂肪性肝炎。肝血窦扩张患者中没有手术相关死亡的发生。而脂肪性肝炎vs无脂肪性肝炎的90天死亡率则分别为14.7%vs1.7%，P=0.。因此，优选FOLFOX方案。
是否加靶向？EORTC（EPOC）研究对比了肝转移手术前后各进行6周期FOLFOX4方案化疗与单纯手术。年DFS的绝对值在所有符合入组条件的患者中提高了8.1％（从28.1％提高到6.2％，HR=0.77，P=0.）。随后的8.5年随访结果，并没有看到生存获益。
NewEPOC研究了西妥昔单抗加入FOLFOX中的疗效。结果在KRAS外显子2野生的可切除结直肠癌肝转移患者中加西妥昔单抗有更短的DFS（化疗联合西妥昔单抗组vs单纯化疗组：14.1个月vs20.5个月，P=0.00）。因此，西妥昔单抗联合化疗不被推荐在可手术结直肠癌肝转移患者上。而这也被类推到抗VEGF单抗上。
从EORTC研究来看，几乎所有患者的肝转移灶≤4个，超过90%的患者肝转移灶≤个。而NewEPOC研究80%左右患者的肝转移灶≤个。
对于外科技术上还是肿瘤生物学行为均为比较好的患者，对这部分患者得出的研究结果，能否推广到整个可切除CRLM群体还是很有争议的。因此，如果肝转移灶4个以上的患者新辅助化疗是否可以加用靶向？
5年ESMO结直肠癌指南推荐从外科技术和肿瘤学预后因素这两个维度将患者分层。对于外科可切除的患者，根据复发风险将其分为复发高危、中危和低危个亚组，在高危复发患者的新辅助化疗中新辅助化疗方案不仅仅局限在FOLFOX。联合靶向药物有助于降低或延迟复发，改善患者长期生存状态。
选择抗VEGF还是EGFR单抗联合化疗更好呢？
MDT结论：临床上使用贝伐珠单抗手术前必须停用6-8周，术后也要停用6-8周。制约了抗VEGF在临床实践中的应用。基于这个患者是直肠癌，肝肺多发转移，RAS全野生型，选用爱必妥联合FOLFOX（2周方案*4个周期），然后再复查。
治疗经过
治疗经过：-06-8、-06-22、-07-12、-08-09给予爱必妥联合FOLFOX方案化疗4周期，剂量为爱必妥0.7+奥沙利铂mg+亚叶酸钙0.6+5-FU0.5,.25civ48h。
治疗期间曾出现II°皮疹及I°白细胞减少。给予对症处理后症状可以缓解。治疗后复查：CT检查示：原来肝内多发转移病灶已经消失。双肺多发结节，大小、形态、密度、强化程度与前相仿。左肾上腺仍见结节状增大，大小、形态、密度与前相仿。建议患者进一步行上腹部MRI平扫加增强检查，但是患者拒绝行MRI检查
第三次MDT讨论
问题：下一步治疗策略？
肝胆外科：临床完全缓解cCR并不等同于病理完全缓解（pCR），因为仅有20%左右的cCR患者是真正的pCR。目前患者增强CT显示肝内病灶已经达到cCR，目前不能判断为NED状态，可以复查高质量的MRI甚至是普美显MRI。进一步明确是否有残余病灶。鉴于该患者不同意复查MRI，仍需继续化疗治疗。胸外科：该患者肺部病灶治疗后无明显变化，考虑良性病灶可能性大。目前无手术指征，可以继续随访观察。肿瘤内科：选用爱必妥联合FOLFOX4个疗程达到cCR进一步证实了化疗的有效性和肝转移灶良好的生物学特性。下一步继续给予原方案化疗4-6个月，如果仍然CR。则进入维持治疗。治疗经过治疗经过：-08-2至-11-07一共再给予爱必妥联合FOLFOX方案化疗6个周期。-11-20复查肿瘤标志物正常。-11-20复查增强CT结果：肝、胆、胰、脾未见明显异常。双肺多发结节，大小、形态、密度、强化程度与前相仿。左肾上腺仍见结节状增大，大小、形态、密度与前相仿。治疗期间曾出现II°皮疹及I°白细胞减少。给予对症处理后症状可以缓解。下一步治疗：患者已经行5个月的爱必妥联合FOLFOX化疗治疗，疗效评价CR。为了避免继续联合奥沙利铂化疗导致的外周神经毒性反应，给予停用奥沙利铂，并继续用爱必妥+CF/5-FU化疗治疗。-11-21至-06-14，给予爱必妥0.8-+CF0.6+5-FU0.5iv，.5civ48h维持治疗。治疗期间曾出现I°皮疹及I°白细胞减少。给予对症处理后症状可以缓解。问题：最佳维持治疗疗程是多长？目前没有大型前瞻性临床研究数据说明爱必妥维持治疗的最佳疗程数。该患者的PFS已经超过6个月，说明患者用爱必妥仍然获益，副作用轻微，应该继续给予维持治疗，直到患者出现病情进展总结
治疗小结
1.结直肠癌肝转移患者的治疗必须经过MDT讨论决定。CSCO指南建议结直肠癌肝转移患者应进入MDT治疗模式(1a类证据，A级推荐)。MDT根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案(1a类证据，A级推荐)。该患者为肝转移灶可以R0切除的，其治疗目的是获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和(或)辅助治疗，以降低手术后复发的风险。肝转移灶是否可R0切除的判断是由肝外科、结直肠外科、影像学专家联合进行的。2.对可切除的结直肠癌肝转移患者可考虑进行新辅助治疗，主要基于以下几方面原因：(1)新辅助化疗提供了"窗口期"，观察有无新的无法切除转移灶，减少没有必要的手术。(2)新辅助治疗可增加R0手术的机会，增加术后剩余肝脏体积。()新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择。(4)新辅助化疗的疗效，可作为患者预后评估的一个指标。(5)新辅助化疗结合辅助化疗，可能改善接受治愈性手术患者的预后。然而，新辅助治疗也有一定的弊端：(1)化疗可能会造成肝脏损伤：如与奥沙利铂治疗相关的肝脏血管性病变；与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等。这些损害均可能增加肝切除术后的并发症。(2)影像学检查消失的转移灶仍应切除，但术者无法在术中对肝转移灶精确定位。()转移灶进展致使无法切除。.维持治疗是指一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗。以达到延长患者的无进展生存期，减少不良反应，延缓肿瘤相关症状的复发时间，提高患者的生存质量。OPTIMOX-1研究显示维持治疗与持续治疗疗效相当，但前者能够有效减少不良反应，提高患者的生活质量。OPTIMOX-2研究显示维持治疗显著优于间歇治疗，在OPTIMOX2研究中，mCRC患者接受改良FOLFOX7方案治疗6个周期后停用化疗，直至出现疾病进展（无化疗间歇组）或改良FOLFOX7方案治疗6个周期后继以简化5-FU/LV方案维持治疗，直至出现疾病进展（维持治疗组）。结果显示，维持治疗组患者的DDC、PFS和OS均优于间歇治疗组。可见与持续治疗和间歇治疗两种模式相比，一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略。适合维持治疗的患者人群，即一线治疗-6个月后获得最大获益，治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的mCRC患者，适合采用维持治疗。在MACRO-2研究中，接受FOLFOX+西妥昔单抗治疗8个周期的患者继以西妥昔单抗单药维持治疗或FOLFOX+西妥昔单抗持续治疗。结果显示，西妥昔单抗维持治疗的效果也不劣于持续治疗。该患者在应用爱必妥联合FOLFOX诱导化疗10个周期（5个月）后进入维持治疗，避免了继续应用奥沙利铂可能带来的周围神经毒性，以及骨髓抑制等不良反应，让患者获得最大生存获益的基础上，保持了良好的生活质量。专家点评
药物治疗敏感的患者，原发灶过早切除，未行治疗前肝脏MR检查，转移灶在治疗后消失，不如治疗前行射频等局部治疗，增加了随访难度。
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