免疫治疗为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）打开了希望之窗，其探索步伐也已前移到了可切除NSCLC。由百济神州公司自主研发的创新程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的RATIONALE和研究双双收获成功，其用于可切除Ⅱ~ⅢA期NSCLC围术期治疗的RATIONALE研究也正在如火如荼开展中，有望全面覆盖NSCLC治疗，全程带来获益。
本文分享一例ⅢA期鳞状细胞NSCLC老年病例。患者合并有多种严重基础疾病，仍能较好耐受替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂新辅助治疗。2个周期后，病灶明显缩小，随后顺利完成肺癌根治术，体现了替雷利珠单抗联合化疗用于新辅助治疗快速、明显缩瘤的良好疗效和可靠安全性。
病例提供：医院仇丽萍医生
仇丽萍医生
医院呼吸内科副主任医师
基本情况一般资料：患者男性，70岁。
主诉：因“乏力伴血肌酐升高近1个月”于年8月11日首次到我院就诊。
现病史：患者入院前医院就诊，检测血肌酐水平，为μmol/L左右。自诉高血压病史30余年，未予规范降压治疗。近4个月来体重下降约5kg。来我院后，结合血压监测，血红蛋白、肾功能等相关血液学检测，明确“慢性肾脏病3期；贫血；高血压病2级（极高危）”诊断，予护肾、纠正贫血、降压等对症治疗。
既往史：4年前行胆囊切除术，余无特殊。
个人史及家族史：30年吸烟史（10支/天），余无特殊。
影像学检查结果：年8月11日胸部CT检查示：左肺下叶占位（大小为50mm×44mm），双肺散在纤维灶及小结节，左侧胸腔少量积液。
穿刺活组织病理学检查：8月16日在B超引导下行经皮肺穿刺活组织检查，病理学诊断为：（左下肺）低分化鳞状细胞癌。
免疫组织化学染色检测：细胞角蛋白5/6（CK5/6，+），P40（+），甲状腺转录因子-1（TTF-1，+），Ki-67（+，约70%）；CK7（-），突触素（Syn，-）。
诊断：左肺鳞状细胞NSCLC（cT4N0M0/ⅢA期）；胸腔积液（左侧少量）；慢性肾脏病3期；贫血；高血压病2级（极高危）。
新辅助治疗治疗方案：
患者年8月29日起接受替雷利珠单抗（mg、d1）+白蛋白紫杉醇（mg、d1，mg、d8）+卡铂（mg、d1）方案（q3w）新辅助治疗2个周期。并继续予护肾、纠正贫血、降压等治疗。
疗效评估：
2个周期后，年10月19日复查胸部CT示：左肺下叶肿瘤病灶较8月11日时明显缩小。
疗效评价：PR
安全性评价：
第一个周期后复查血常规，白细胞和中性粒细胞减少，予升白治疗后恢复。余无其他不良事件发生，总体安全性和耐受性较好。
手术治疗手术方式：
年10月27日行胸腔镜下左下肺肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术，手术顺利，术后未发生并发症。
术后病理：MPR
病例小结这是一例合并多种严重基础疾病的初诊ⅢA期鳞状细胞NSCLC老年患者。鉴于替雷利珠单抗联合化疗在晚期鳞状细胞NSCLC一线治疗的成功探索，以及免疫治疗联合化疗新辅助治疗在前期其他研究中显示出的显著优于标准化疗的主要病理缓解（MPR）率，我们采用了替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案新辅助治疗。2个周期后，患者左下肺肿瘤病灶即明显缩小，为满意手术奠定了良好基础，随后顺利完成了胸腔镜下左下肺肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术，且新辅助治疗期间及术后安全性均较好。
病例点评：医院孙亚红教授
孙亚红教授
医院呼吸科主任主任医师
中国呼吸康复基层学组委员
浙江省医师协会第一届内科学组委员
浙江省医学会基层呼吸联盟委员
浙江省呼吸介入联盟委员
浙江呼吸感染诊治联盟委员
浙江省医学会呼吸精准诊疗学组委员
嘉兴市三八红旗手
海宁市十佳科技工作者
嘉兴市学科带头人
专家点评“继往开来”：从晚期迈进围术期，免疫治疗全面助力改善肺癌生存结局
约30%的NSCLC患者诊断时为Ⅱ~ⅢA期，接受根治性手术后，5年生存率仅约为36%~60%[1]。这意味着很大一部分患者在术后5年内会复发，并最终因疾病进展而死亡[2]。含铂双药化疗在围术期的应用，相较于单纯手术，的确延长了总生存期（OS）[3]，但5年生存率仅提高了5%，风险比（HR）仅为0.87[4]。可见，可切除NSCLC围术期新辅助和辅助治疗方案仍待进一步优化，疗效仍有很大的提升需求和空间。免疫治疗为晚期NSCLC打开了希望之窗，由此，其探索步伐也已前移到了可切除NSCLC。既往I/II期研究初步显示：免疫治疗联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC的MPR率可达50%~80%[5]，明显优于目前标准新辅助化疗20%左右的MPR率，且未显著增加手术并发症，显示了良好的潜力和前景。
作为国内自主研发创新PD-1抑制剂的优秀代表，替雷利珠单抗在晚期鳞状细胞和非鳞状细胞NSCLC一线治疗的探索——RATIONALE和研究也已于今年双双收获成功，其联合含铂双药化疗新辅助治疗、术后单药辅助治疗可切除Ⅱ~ⅢA期NSCLC的大型Ⅲ期随机对照试验RATIONALE研究（NCT）也正在如火如荼开展中。鉴于替雷利珠单抗前期相关的成功探索及良好可及性，我们在此例ⅢA期鳞状细胞NSCLC患者的真实世界实践中也采用了其联合白蛋白紫杉醇+卡铂的新辅助治疗方案。从RATIONALE研究结果[6-7]中我们看到，与紫杉醇+卡铂组相比，无论替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组还是替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂组，其主要终点无进展生存期（PFS）[7.6个月对5.5个月，HR=0.52，P=0.；7.6个月对5.5个月，HR=0.48，P0.]、次要终点客观缓解率（ORR，分别为72.5%、74.8%和49.6%）等都有显著提升，且无论程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达水平均一致获益，确证了替雷利珠单抗良好的抗肿瘤效果；而且这是基于大样本量中国人群的直接证据，极具参考价值。因此，我们期望这例ⅢA期患者也能在术前从该方案中获得更好的肿瘤缓解，提高手术疗效，降低复发风险，延长生存期。
“先头部队”：新辅助治疗2个周期快速缩瘤，顺利手术
经多学科团队会诊讨论，结合患者病情、治疗意愿及经济条件，我们共同选择了替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案进行新辅助治疗。
新辅助治疗的意义在于缩小原发病灶、降低临床分期，增加根治性手术机会和保留器官、组织功能；控制和消灭临床或亚临床的微小转移灶，减少术后复发转移。更重要的是，于手术而言，新辅助治疗后，原发病灶缩小，有助于达到更确切的R0切缘，使手术切除更彻底、残留肿瘤细胞更少，进而有望为患者长期生存带来获益。
意料之中，此例患者完成2个周期新辅助治疗后，左肺下叶肺癌病灶较前就明显缩小，随后我们顺利完成了左下肺肺叶切除术，术后病理示MPR，术后未发生手术相关并发症。且对于此例存在慢性肾功能不全、贫血、高血压病等多种严重基础疾病的患者，仍能较好地耐受该联合方案的新辅助治疗，期间发生的白细胞和中性粒细胞减少经对症治疗后也很快恢复，总体安全性良好。
此外，尽管此例患者已接受了根治术，但所有术后患者仍存在复发转移风险，在患者经济能力允许的条件下，我们也会建议并希望患者术后继续采用替雷利珠单抗进行辅助治疗，进一步降低复发风险。
总结与展望对于此例合并多种严重基础疾病的初诊ⅢA期鳞状细胞NSCLC老年患者，经过2个周期的替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案新辅助治疗后，左下肺肿瘤病灶明显缩小，随后顺利完成了满意的根治性手术，且新辅助治疗期间和术后安全性均良好，充分体现了新辅助治疗的必要性和临床价值。
此外，在PD-1单抗的选择上，并非所有PD-1单抗结构、机制、抗肿瘤效果、毒性等都完全相同；且在中国国情下，可及性和费效比也是广大中国肺癌患者治疗中药物选择的重要考量因素，甚至是限制性因素。替雷利珠单抗相较于同类PD-1抑制剂具有独特的结构优化和机制优势[8-10]，NSCLC适应证获批在即，又设有赠药项目，大大减轻了患者经济负担。因此，作为民族品牌的创新抗肿瘤药物，替雷利珠单抗为中国患者提供了优秀、可及的优中之选。更期待其早日进入国家医保目录，并在肺癌领域继续取得更大突破，为更多患者带来更大福祉！
参考文献
[1]GoldstrawP，etal.JThoracOncol，，11（1）:39-51.
[2]PonnRB，etal.GeneralThoracicSurgery（ed6），5，-.
[3]AzzoliCG，etal.JClinOncol，9，27:-.
[4]NSCLCMeta-AnalysisCollaborativeGroup.Lancet，，:-.
[5]Provencio-PullaM，etal.JCO，.36.15_suppl..
[6]ASCOABS.
[7]ESMOPosterP.
[8]DahanR，etal.CancerCell，，28（3）:-.
[9]ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother，，67（7）:-.
[10]Abstract#AmericanAssociationforCancerResearchMarch29-April3,,Atlanta,GA.
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