上接重复经皮肾穿刺活检的重要性（上）
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第一次分析讨论：初步诊断和鉴别诊断
患者为中年女性，临床表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿和高脂血症，肾病综合征诊断成立，结合病理为局灶节段性肾小球硬化（早期）的可能，需进一步鉴别诊断：①继发性局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）：病毒相关性如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等；药物相关性如海洛因、干扰素、锂等；肾组织减少，如孤立肾、一侧肾发育不良、反流性肾病等；肾缺血、缺氧如高血压肾损害、缺血性肾病（肾动脉狭窄）等；肥胖相关性肾病等；这些继发性因素目前均无依据，不考虑。②家族/遗传性FSGS：患者无肾脏疾病家族史，暂不考虑。除外上述继发性和遗传性因素后考虑原发性FSGS，且患者处于肾病综合征状态，故开始激素+免疫抑制剂治疗。
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诊治经过
年9月2日至年11月23日的3月间，患者经足量激素（甲泼尼龙片40mg/d）+环磷酰胺针（CTX）治疗1月，之后激素每半月减1片，CTX累积剂量1.4g，复查血白蛋白仍低，尿蛋白仍多。年11月23日至年1月21日的2年余，患者改为激素半量（甲泼尼龙片24mg/d）+他克莫司1mgbid治疗，期间激素渐减量至停药，他克莫司维持原量，血清他克莫司谷浓度6.5ng/ml），但肾病综合征仍无显著缓解。年2月26日至年5月18日的3月间，患者再改方案为甲泼尼龙片12mg/d+环孢素75mgbid治疗（血清环孢素谷浓度ng/ml），但血清白蛋白水平仍低伴严重蛋白尿（图3、4）。年5月18日再次住院，停用环孢素，予利妥昔单抗mg静脉滴注1次，联合甲泼尼龙片16mg/d。同时再次进行详细检查。
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年5月18日第二次入院
入院后查体：
BP/80mmHg，轻度满月脸，双下肢轻微浮肿，其他无特殊阳性体征。
实验室检查：
免疫系列（年5月19日）：IgG1.67g/L，IgA0.85g/L，IgM0.82g/L，C31.11g/L，C40.17g/L，轻链KAP0.57g/L，轻链LAM0.35g/L；
尿轻链（年5月19日）：轻链KAP7.02g/L，轻链LAM4.48g/L；24h尿蛋白定量（年5月19日）1.9g，尿量2ml，Ccr99ml/min；
血免疫固定电泳（年5月23日）：疑似符合IgGλ型单克隆免疫球蛋白血症图谱；
血免疫固定电泳（年7月11日）：未见明显IgG单克隆带，见较模糊的疑似λ单克隆条带，疑似符合λ型轻链图谱特征，亦不排除IgD或IgEλ型单克隆免疫球蛋白血症可能，建议随访。
尿免疫固定电泳（年5月23日）：未见本周氏蛋白；
骨髓流式细胞术报告（年6月2日）：cLam:cKappa10，单克隆限制性表达；
骨髓涂片（年6月2日）：骨髓增生明显活跃，粒红比下降，红系较明显增生，粒系增生伴中性分叶核偏少，浆细胞不多见，巨系较增生，片上血小板少见，未见明显异常细胞，请结合其他。
荧光原位杂交技术（年8月12日）：未发现多发性骨髓瘤相关基因异常。
辅助检查：
心脏彩超（年5月20日）：左室轻度增大，左房增大，左室舒张功能轻度减退，少量心包积液。
头颅正侧位拍片+骨盆摄片+全脊柱正侧位摄影（年8月1日）：部分椎体骨质增生，腰椎轻度向左侧弯，骨盆诸骨及髋关节未见明显X线病征，头颅正侧位无异常发现。
心脏MRI（年8月23日）：室间隔可疑异常信号，建议增强，左房、左室偏大，心包少量积液。
第二次肾脏病理检查LM：肾穿刺组织2条，为1条肾皮质和1条皮髓质交界组织，共7个肾小球，其中3个肾小球已呈球性硬化废弃。其余肾小球系膜区增宽；系膜区见大量均质的PAS、MASSON、PASM淡染的无定形物质沉积；1个肾小球基底膜见节段性“睫毛样”结构；未见新月体、节段性毛细血管袢硬化。15%~20%肾皮质见间质纤维化及肾小管萎缩，伴淋巴单核细胞浸润，可见较多泡沫细胞；见少量蛋白管型；灶状肾小管上皮细胞重度空泡变性。肾细小动脉未见明显异常，小叶间动脉轻度透明变性，大的动脉轻-中度内膜纤维化，多灶状小叶间动脉壁见大量均质的PAS、MASSON、PASM淡染的无定形物质沉积（图5）。刚果红染色：肾小球系膜区、多灶状小叶间动脉壁阳性，偏振光显微镜下观察呈苹果绿折光现象。（阳性对照：阳性。）
IF：肾穿刺组织1条，2~4个肾小球，其中2个肾小球呈球性硬化。IgG：局灶节段性肾小球毛细血管壁线样（1~2+）；IgA：弥漫球性肾小球系膜区云絮状（1~2+），管型（2+）；IgM：弥漫节段性肾小球系膜区云絮状（1+）；补体C3、肾小球（-），细小动脉壁（2~3+）；κ轻链：肾小球（-）；λ轻链：弥漫球性肾小球系膜区云絮状（2+），细小动脉壁云絮状（2+）；补体C4、补体C1q和纤维蛋白原：均阴性（图6）。
EM：可见1个肾小球。肾小球系膜细胞无增生，未见肾小球内皮细胞增生。肾小球系膜区增宽，系膜区、基底膜内见大量直径约10nm杂乱无序排列的纤维丝沉积，未见电子致密沉积物。无上述物质沉积的基底膜厚度约~nm，足突融合约80%~90%。肾间质未见上述物质沉积（图7）。
病理诊断：肾淀粉样变性（AL型）。
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第二次分析讨论
患者血、尿KAP和LAM轻链均未发现明显单株升高，且尿免疫固定电泳亦正常，未见轻链蛋白，但血免疫固定电泳可见疑似的λ型轻链，临床怀疑存在单克隆免疫球蛋白增多症，故行骨髓检查以求明确诊断。虽骨髓涂片无明显阳性发现，浆细胞也不多见（1.5%），但骨髓流式细胞术报告示cLam:cKappa10且呈单克隆限制性表达。结合患者肾病综合征经激素联合多种免疫抑制剂治疗均未获有效缓解，考虑存在肾脏意义的单克隆免疫球蛋白增多症（MGRS）可能，因此进行了第二次肾穿刺活检。第二次肾脏病理：单克隆λ轻链弥漫球性肾小球系膜区及细小动脉壁云絮状沉积伴肾脏淀粉样变，κ轻链（-）。患者最终诊断：MGRS-淀粉样变性肾病（AL型）。虽然患者肾脏存在淀粉样变，但心脏MRI未发现明显心脏淀粉样变，头颅、骨盆等X线摄片未发现骨骼病变。
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进一步治疗及患者随访
明确诊断后，甲泼尼龙片逐渐减量至停药，患者转血液科化疗。年7月31日开始予PCD方案（硼替佐米2.0mgdl、4、8、11，环磷酰胺针0.2d1、4、8、11，地塞米松针20mgd1~4、8~11）化疗。患者经三个化疗疗程后，肾病综合征仍无明显好转。予重组人粒细胞刺激因子注射液动员干细胞，于年10月22日行外周血干细胞采集术，准备行造血干细胞移植术。年9月28日血免疫固定电泳：未见明显单克隆条带；年9月28日尿免疫固定电泳：混合性蛋白尿，未见本周氏蛋白；年10月22日血白蛋白22.7g/L，血肌酐44μmol/L，24h尿蛋白3.15g。
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诊疗体会
本患者肾脏淀粉样变以肾病综合征为首发表现，3年前曾行肾穿刺活检，但普通光镜、免疫荧光和电镜均未发现淀粉样变，仅提示早期局灶节段性肾小球硬化可能。患者经3年多的激素和免疫抑制剂治疗后，肾病综合征未见缓解，属于难治性肾病综合征。再次住院检查，血免疫固定电泳发现单克隆条带，骨髓流式细胞术也发现单克隆增殖性条带，故很有必要进行重复肾活检，以明确是否存在MGRS可能。最后再次肾脏病理证实患者确属MGRS-淀粉样变性肾病（AL型）。此外，回顾患者的血和尿化验，普通轻链蛋白检查均未发现明显异常，提示即使在血尿普通轻链蛋白或免疫球蛋白均正常的肾脏病患者，也要注意行血免疫固定电泳的筛查，以排除MGRS等疾病的可能。同时也提示，对于经规范的激素和多种免疫抑制剂治疗后仍未缓解的难治性肾病综合征患者，有必要行重复肾穿刺活检，可能会有意想不到的发现。确诊后该患者经3个疗程的化疗，血液学指标已有好转（血免疫固定电泳发现单克隆条带已消失），但肾病综合征仍未缓解，提示MGRS-淀粉样变性肾病的治疗仍然较难，可能需要更长时间的观察，同时也期待自体干细胞移植的疗效，目前仍在随访中。
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