病例摘要
患者女性，65岁，于年3月体检时，泌尿系超声提示右肾上极3.5cm×3.1cm低回声结节，边界清；胸部CT平扫示双肺多发肺大泡（图1A）；
患者术前CT扫描检查结果（箭头）A.胸部CT平扫示双肺多发肺大泡；
进一步行CT尿路成像（CTU）及CT三维重建检查示右肾上极占位大小约3.3cm×2.6cm，增强扫描可见病变呈快进快出样强化，中心强化略低于边缘（图1B，1C）。
患者术前CT扫描检查结果（箭头）
B.CT尿路增强成像（动脉期）示右肾上极占位大小约3.3cm×2.6cm，病变边缘呈快进快出样强化，中心强化略低于边缘；
C.CT三维重建示右肾上极占位性病变
既往史
患者曾于年11月体检发现肺大泡，无咳嗽、胸痛、呼吸困难等不适，既往无自发性气胸病史。
家族史
母亲生前患过肾癌和肺大泡，2个弟弟、1子、1女曾体检发现肺大泡（图2），其中1弟及1子曾发生自发性气胸。
本例患者遗传系谱图
母亲生前曾患肾癌和肺大泡，2个弟弟、1子、1女发现肺大泡（先证者为本例患者）患者查体
两侧肾区无隆起，无叩痛，沿两侧输尿管走行区无压痛，膀胱区无充盈；双肺叩诊呈过清音；头颈部皮肤无明确特征性丘疹。
术前诊断
结合患者病情及家族疾病特点，术前诊断为Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征可能性大，右肾肿瘤不除外恶性（T1aNxMx），双侧肺大泡。
拟行手术
排除手术禁忌证后，患者于年4月8日行后腹腔镜下右肾部分切除术。
术后病理
肉眼见灰黄结节，大小3.6cm×3.1cm×3cm，实性、质中，界尚清，断面距离肾被膜最近距离0.2cm；镜下见HOCT（图3），累及肾被膜，免疫组化结果为PAX-8(+)、CA9(-)、CD(+)、AE1/AE3(+)、CD10(-)、CK7(部分+)、EMA(+)、P(部分+)、RCC(-)、TFE3(-)、Vimentin(-)。
术后病理示肾嗜酸/嫌色细胞混合性肿瘤（HE染色，×）
采集患者外周静脉血行DNA序列分析，发现17号染色体（17p11.2）FLCN基因存在移码突变［c._delGA（p.GluArgfsX16）］，即该基因第和位碱基GA丢失（图4），导致其所在基因编码蛋白在第位提前终止，造成多肽链被截断。
本例患者DNA序列分析发现卵泡素基因存在c._delGA移码突变
治疗结局
患者术后康复顺利，术后3个月随访双肾无异常。
讨论
BHD综合征是一种多系统受累的常染色体显性遗传病，患者罹患肾癌风险大大增加。发病原因为17号染色体上的FLCN基因突变［2］。该基因是抑癌基因，其表达产物可能通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路参与能量代谢，抑制细胞生长和增殖［3］。
诊断方面
Menko等［4］于年提出了BHD综合征的诊断标准，Schmidt等［2］则于年提出了疑诊和确诊标准（表1，2）。
本例患者胸部CT示双肺多发肺大泡，既往无肺部疾病病史，考虑为双侧多发肺囊肿，且肾脏肿瘤为HOCT，DNA序列分析发现FLCN基因移码突变，根据年诊断标准或年诊断标准，均可明确诊断BHD综合征。
临床症状及特点
BHD综合征各种临床症状的外显率不尽相同。
文献报道，欧美BHD综合征患者发病中位年龄为48～52岁，大于90%的患者出现皮肤损害，70%～84%出现双侧肺囊肿，5%～10%出现自发性气胸，12%～4%出现肾脏肿瘤［2，5］。
肾肿瘤中，约50%病理为HOCT，35%为肾嫌色细胞癌，9%为肾透明细胞癌，5%为肾嗜酸细胞瘤。
詹永忠［6］总结了50例中国BHD综合征患者临床特征，发现94%（47/50）有家族性气胸或肺大泡病史，96%(48/50)表现为肺部囊性病变，62%（31/50）有气胸病史，仅10%（5/50）发生皮肤损害（其中1例病理证实为纤维性毛囊瘤，1例为皮肤软组织肉瘤），8%（4/50）发生肾脏肿瘤（其中1例证实为肾透明细胞癌，另外３例为肾囊肿）。
Liu等［7］研究了中国两个BHD综合征家系，在共计8例BHD综合征患者中，7例患有肺囊肿，7例患有肾脏肿瘤，2例伴有皮肤损害。
Xing等［8］报道了中国一个BHD综合征家系，在17例明确发现FLCN基因突变的患者中，5例发现肺囊肿且伴有气胸病史，但无1例有肾脏肿瘤病史。
以上研究表明，中国BHD综合征患者的临床特点主要表现为肺囊肿和气胸，而皮肤损害和肾脏肿瘤则比较少见，与欧美患者主要临床表现有所差异。
基因分析
一项对51例高度疑似BHD综合征的中国患者的DNA序列分析研究显示［9］，27例发现FLCN基因突变（共20种突变形式），其中多达14种为新发现突变；而27例中仅3例发现皮肤损害，5例（另有5例资料不全）发现肾脏肿瘤，却有25例发现肺大泡，这表明中国患者独特的FLCN基因突变可能与其临床表现特点有关。
本例患者DNA序列分析结果显示为一新发现FLCN基因突变，暂无相关文献报道，临床表现为双侧肺囊肿和肾脏肿瘤，无明确皮肤损害表现，家族其他疑似患者中有5例发现肺大泡，其中1例曾患肾脏肿瘤，而无患者明确诊断皮肤损害，比较符合上文所述中国患者的临床特点。其中HOCT虽是欧美BHD综合征患者中肾脏肿瘤常见病理类型，但在国内较为罕见，除了人种及遗传因素外，与临床认识不足导致漏诊/误诊可能有一定关系。
采用DNA序列分析发现FLCN基因种系突变，对于确诊疾病具有很大意义。
高精度DNA测序对FLCN基因突变检出率已高达近90%［2］，截至目前发现其突变的类型超过种，包括DNA片段/核酸嵌入、缺失及基因静默等。
而针对FLCN相关蛋白检测方法，例如免疫组化检测方法，目前则很难采用，不仅是因为突变基因表达复杂，同时也由于其他组织器官的FLCN基因表达水平对检查结果易造成影响，很难有明确的结果。
然而，目前DNA序列分析价格较昂贵，临床难以广泛开展。因此，患者的病史收集与常规检查以及家系调查在诊治中仍占据重要地位。
治疗及预后
BHD综合征尚无针对病因的治疗方法，目前以对症治疗为主。
肾脏肿瘤的唯一治疗方法是手术。Schmidt等［2］建议，若主要肾脏肿瘤直径＜3cm，应积极监测；若肿瘤直径≥3cm，考虑到手术后肿瘤复发、再次手术的风险，则应尽量采取保留肾单位的术式。
BHD综合征患者需终身监测肾脏肿瘤：未发现肾脏肿瘤时，至少每36个月进行一次腹部影像学检查；发现肾脏肿瘤后，检查时间间隔取决于肿瘤的大小及生长速度；超声检查可能遗漏肾脏小肿瘤，因此，应在条件许可时使用CT或磁共振成像技术进行检查。
本例患者及其亲属应终身定期随访并行影像学检查，以监测肾脏肿瘤的发生。皮肤损害方面，纤维毛囊瘤和毛盘瘤是良性病变，通常无须治疗。气胸主要以预防发作为主，发作时可对症处理，应教育患者戒烟、避免暴露于高气压环境（航空旅行、潜水），此外手术时应避免过度正压通气。
BHD综合征的预后主要取决于肾脏肿瘤的发生和所发生肾脏肿瘤的组织学类型［2］。BHD综合征中肾脏肿瘤导致的死亡并不常见，因为肾脏肿瘤相对而言更惰性，而转移性疾病导致的死亡大多见于肾透明细胞癌。目前尚无此类患者最常见的HOCT转移和致死的报道。
*参考文献略
作者：医院泌尿外科-谢飞、毛全宗，来源：协和医学杂志，,10(2):-.
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